生物类似药 | 关于数据保护制度的那些事儿
2019-05-28 18:37
导读：去年，电影《我不是药神》的大热，背后透露着仿制药与原研药的持久抗争，对于药品而言，创新与仿制是不可分割的两面，平衡创新与仿制是各国药品监管机构共同追求的目标。政府如何对原研药加以保护，而仿制药又如何突破原研药的封堵，分得医疗市场的一勺羹，各国如何利用政策将鼓励创新与鼓励仿制并重呢？且看本回研究干货。
一、各国生物制品数据保护期制度比对
美国
美国通过设置参照药独占期（Reference Product Exclusivity Period）来实现对创新生物制品的数据保护。具体体现在二个方面：
生物类似药批准的有效日期 (Effective date of Biosimilar Application Approval): FDA在参照药按照351(a)首次获得批准上市后12年内不可以批准生物类似药的简化申请。
生物类似药申请递交期(Filing period)：生物类似药的申请人在参照药按照351(a)首次获得批准上市的4年内不得向FDA提交生物类似药351(k)的简化申请。
参照药独占期在以下情况下可以延长：
完成儿科研究并符合相关要求的生物制品可获得额外的6个月独占期，具体为如果该儿科适应症许可在独占期的前4年内获得，则4.5年内不得受理该儿科适应症的生物类似药申请，12年的独占期也顺延为12.5年；如果该儿科适应症许可在独占期4年后获得，12年的独占期也顺延为12.5年。
新生物制品上市后如果又开发了罕见病适应症，那么罕见病适应症自批准之日起有7年的“孤儿药独占期Ophan Drug Exclusivity”。罕见病适应症的独占期将取决于新生物制品原有12年独占期和罕见病适应症7年孤儿药独占期之中更晚的一个，FDA在独占期内不能批准生物类似药对于该罕见病适应症的申请。
某参照药下的首个获批生物类似药没有独占期，但首个被认定有可互换性的生物类似药有1年独占期，独占期从该可互换性的生物类似药投放市场开始算起，在独占期内，FDA可以批准该参照药下的其他生物类似药，但不可以将该参照药下的其他生物类似药也认定为具有可互换性。
关于可互换性的生物类似药的独占期，有如下要求：
如果没有法律问题阻止产品投放市场，则需要在批准后18个月内投放市场，否则就丧失独占期。
如果有已解决的法律问题，则需要自法院判决或驳回诉讼后的18个月内投放市场，否则就丧失独占期。
如果尚存在法律问题阻止产品投放市场，则可以在批准后的42个月内解决正在进行的诉讼而不会失去独占期；但如果在42个月内没有解决，就会丧失独占期。
欧盟
欧盟通过设定“数据独占期”和“市场保护期”来实现对创新生物制品（参照药）的数据保护。
数据独占期：自参照药初次获得许可后8年被称为“数据独占期”。在数据独占期期间，不能依赖参照药的数据来支持生物类似药上市申请，即生物类似药的上市申请不能被受理。欧盟给予参照药8年的数据独占期，生物类似药只有在其参照药在欧盟上市至少8年后才可以递交上市申请。
市场保护期：这段时间内，生物类似药即使获得上市许可也不能上市。欧盟给予参照药10年的市场保护期(包含8年的数据独占期)，生物类似药只有在其参照药在欧盟上市至少10年后才可以上市。
市场保护期延长：在参照药获得上市批准的8年里，如果参照药得到一个或多个新药的临床适应症的许可，并且批准前的科学评价表明新适应症能提供比现有治疗更显著的临床疗效，则参照药可以获得额外1年的市场保护期，即10年的市场保护期最多可延长至11年。
日本
日本的药品数据保护体现于药品上市后再审查制度，创新药的再审查期为8年（化学药与生物制品相同），罕见病药物为10年。生物类似药需在原研生物制品的再审查期满后才能提交上市申请。
韩国
韩国的药品试验数据保护制度源于其药品注册审批制度中的再审查（re-examination）机制。根据批准上市的药品的种类的不同设立不同的再审查期限（6年或4年），再审查期限内药品享受药品试验数据保护。
中国
2002年颁布的《药品管理法实施条例》第三十五条规定，国家对获得生产或销售含有新型化学成份药品许可的生产者或销售者提交的自行取得且未披露的试验数据和其他数据实施保护，任何人不得对该未披露的试验数据和其他数据进行不正当的商业利用。保护期为6年。
2007年颁发的《药品注册管理办法》第二十条对数据保护进行了规定。具体为：按照《药品管理法实施条例》第三十五条的规定，对获得生产或销售含有新型化学成份药品许可的生产者或销售者提交的自行取得且未披露的试验数据和其他数据，国家食品药品监督管理局（CFDA）自批准该许可之日起6年内，对未经已获得许可的申请人同意，使用其未披露数据的申请不予批准；但是申请人提交自行取得数据的除外。
以上法规数据保护的范围仅提到了新型化学成份药品，对于新生物制品的数据保护不明确。
此外，我国2007年颁发的《药品注册管理办法》规定，对批准生产的新药品种设立不超过5年的新药监测期。在监测期内的新药，国家药品监督管理局不批准其他企业生产、改变剂型和进口。监测期制度实质上给予了新药一定期间的市场独占，因此，其与药品数据保护制度在制度效果上有类似之处。
2018年4月26日，国家药品监督管理局对《药品试验数据保护实施办法（暂行）》公开征求意见。将创新治疗用生物制品纳入保护范围。该办法的保护对象、保护期限以及保护方式如下：
保护对象：创新药；创新治疗用生物制品；罕见病治疗药品；儿童专用药；专利挑战成功的药品。
保护期限：在中国境内获批上市的创新药给予6年数据保护期，创新治疗用生物制品给予12年数据保护期。 使用在中国开展的临床试验数据，或在中国开展的国际多中心临床试验数据在中国境内申请上市或在中国与其他国家/地区同步申请上市的药品或治疗用生物制品，批准上市时分别给予6年或12年数据保护期；利用在中国开展的国际多中心临床试验数据在中国申请上市时间晚于在其他国家/地区申请上市的，根据情况给予1～5年数据保护期，晚于6年的不再给予数据保护期。 对于使用境外数据但无中国患者临床试验数据申请新药上市的，给予上述计算方法1/4时间的数据保护期；补充中国临床试验数据的，给予1/2时间的数据保护期。 对罕见病用药或儿童专用药，自该适应症首次在中国获批之日起给予6年数据保护期。 针对同一药品先后授予的各项保护期，分别按照相应药品注册申请自被批准之日起分别计算。
保护方式：在保护期内，未经数据保护权利人同意，国家药品监督管理部门不得批准其他申请人同品种药品上市申请，但申请人依赖自行取得的试验数据或获得上市许可的申请人同意的除外。
二、问卷调研
对我国是否针对创新生物药设立数据独占期和市场保护期进行调研，问题设计为单项选择，具体选项为：“有必要”、“没有必要”。调研结果显示：在对创新生物药设立数据独占期和市场保护期的问题上，84.96%调研对象认为有必要设立，15.04%调研对象认为没有必要。
调研对象对我国是否针对创新生物药设立数据独占期和市场保护期的建议（单选）
对我国创新生物制品设立数据保护期限的问题进行调研，具体选项为：“4年数据独占期，8年市场保护期，共保护12年（美国）”、“8年数据独占器，2年市场保护期，共保护10年（欧盟）”及“其他”等。调研结果显示：在认为有必要设立创新生物药的数据独占期和市场保护期的84.96%中，支持采用美国保护期限和欧盟保护期限的各占46.88%。在6.25%其他选项中，包括了设立“4年数据独占期，2年市场保护期”；设立“6年数据独占期，2年市场保护期”；设立“5年数据独占期，5年市场保护期”等不同建议。
调研对象对我国创新生物制品设立数据保护期限的建议（单选）
对我国首个上市的生物类似药是否应该设立市场保护期的问题进行调研，具体选项分为：“对首个上市的生物类似药设立市场保护期”、“对首个具有可互换性的生物类似药设立市场保护期”、“对生物类似药不设立市场保护期”及“其他”等。调研结果显示：在给予首个生物类似药市场保护期的问题上，31.86%调查人员认为对首个可互换性的生物类似药应设立市场保护期，21.24%人员认为首个上市的生物类似药应设立市场保护期。45.13%人员认为对生物类似药不设立市场保护期。
调研对象对我国首个上市的生物类似药是否应该设立市场保护期的建议（单选）
三、建议及考量
课题组在调研的基础上，进一步召开了征求意见座谈会及专题研讨会，广泛听取各方意见。基于对比研究，综合考虑调研及研讨建议，研究形成生物制品数据保护制度的建议。
建议
我国创新生物药设立10年数据保护期，其中4年数据独占期（不受理生物类似药申请）、6年市场保护期（不批准生物类似药上市）。另外，遵循国际惯例，对于我国首个上市的生物类似药不再设立市场保护期。
目前国家药品监督管理局发布的《药品试验数据保护实施办法（暂行）》征求意见稿中对创新生物药规定了12年数据保护期，建议适当缩短数据保护期，并进一步明确区分数据独占期和市场保护期的期限。
创新生物制品的数据保护制度需要平衡创新生物制品与生物类似药的发展。生物类似药与创新生物制品之间的发展是相互促进的，保护期限的制定需要平衡好创新生物制品与生物类似药的发展。对创新设立较长的数据保护期，则会阻碍生物类似药的发展，公众用药的可支付性、可获得性将成为问题；对创新生物制品设立较短的数据保护期，势必使得创新生物制品的研发缺乏动力，其结果将导致生物类似药无“参照药”可用，生物类似药没有了研发的标杆，其研发将无从谈起。 总体上应从我国公众用药需求出发，考量生物制品用药的可及性和可支付性，通过市场和适宜的国家政策，形成创新生物制品与生物类似药的健康和竞争的发展关系。
关于总保护时间：从我国生物制药产业发展的现阶段看，创新生物药和生物类似药均需要积极扶植，从调研结果来看，在创新生物制品数据保护期的选择上业界的观点还未达成一致，赞成10年和12年的各一半比例。课题组建议借鉴欧盟的总保护时间（10年）。
建议进一步区分数据独占期和市场保护期，并尽可能缩短数据独占期的期限，建议数据独占期借鉴美国的时间定为4年，使得生物类似药可以及早提出申请。
邵 颖
陈 亭
陈 宇
巩 威
靳 征
李 洁
马玉琴
王 冲
王 俭
王 曦
王晓东
吴其威
张克坚
张薰文
张哲如
周 耘
朱永红
项目管理
致谢
声明
本篇内容已在《现代药物与临床》杂志2019年第4期中发表，题目为《各国生物制品数据保护制度对比研究及完善我国生物制品数据保护制度的建议》。转载请联系我们，引用请注明来源。
药品注册中的沟通交流对于控制风险、提高研发注册效率具有重要作用。下期，小编将为大家分享课题组的另一研究成果——各国生物类似药的沟通交流机制和生物类似药“可互换性”研究。敬请持续关注！返回搜狐，查看更多
责任编辑：
