撰文 | Sure
维持线粒体的正常功能和稳态对于细胞健康至关重要，多个线粒体质量控制途径参与其中，包括了线粒体自噬 （mitophagy） 、线粒体分裂与融合 （fission和fusion） 、线粒体衍生囊泡（MDVs） 和线粒体蛋白质量控制等【1-3】。其中线粒体自噬和衍生囊泡是两种直接整个清除受损线粒体的途径。经典的线粒体膜电位理论认为线粒体内部具有统一的膜电位，当膜去极化时，受损的线粒体会通过线粒体自噬被清除。然而，最近的研究显示线粒体内的每个嵴都是独立且高度动态的功能单元，各自保持独立的膜电位【4,5】。线粒体内膜（IMM） 由两部分组成：内边界膜 （IBM） 和嵴。嵴连接将嵴与内边界膜分开，并形成特化的区域，这种分区化可能有助于防止损伤扩散。有人认为存在选择性清除受损IMM的机制，而不会破坏整个线粒体。
近日，来自加拿大多伦多病童医院的Nicola L. Jones课题组在Nature上发表了研究论文Lysosomes drive the piecemeal removal of mitochondrial inner membrane。在本研究中，作者发现了一种全新的线粒体内膜选择性质量控制机途径，可以有效的清除受氧化应激损伤的线粒体内膜，通过清除受损内膜分区，防止损伤扩散至整个线粒体，该机制对于维持线粒体完整性和功能稳态至关重要。
研究人员通过高分辨显微镜发现了一种IMM来源的小囊泡结构，并将其命名为vesicles derived from the IMM （VDIMs） 。VDIMs具有IMM标记 （NAO染料、TMRE和Mitotracker阳性） ，不含有线粒体基质 （mito-BFP） 或线粒体外膜 （OMM） 标记。在稳态状态下，90%以上的细胞包含这些VDIMs囊泡，并且在不同的细胞类型中都存在，表明它们可能是一种广泛存在的结构。对VDIMs形成的机制进行研究发现，嵴组织系统 （MICOS） 被破坏时，VDIMs的形成显著受阻，这表明IMM的分区化对于VDIMs的形成至关重要。通过与MDVs进行比较发现，VDIMs的直径较大 （约0.5μm） ，MDVs则是 （60-150nm） ，并且VDIMs的形成不依赖于MDVs形成途径。这些结果表明，VDIMs是一种新鉴别的来自于IMM的独特囊泡结构。
鉴于VDIMs不含有线粒体基质和OMM组分，作者认为这种结构可能是一种选择性清除IMM损伤的特殊产物。为了验证这个推测，作者诱导细胞发生氧化应激。研究发现，VDIMs在氧化应激条件下形成增加，并且可以被抗氧化剂抑制，VDIMs中含有被氧化的脂类物质和mtDNA。在VDIMs被氧化应激条件诱导形成后，VDIMs被输送到溶酶体内进行降解，这表明VDIMs是线粒体质量控制的一部分，专门用于清除受损的IMM组分。作者还发现VDIMs被递送到溶酶体这个过程需要线粒体外膜上的VDAC1和溶酶体上的TRPML1之间的相互协调。具体来说，抑制VDAC1和TRPML1的功能都能减少VDIMs的形成，在氧化应激条件下TRPML1响应线粒体ROS释放Ca2+，而线粒体外膜上的VDAC1被氧化应激和Ca2+诱导，从而使得IMM被选择性的囊泡包裹形成VDIMs。
文章的最后，作者探讨了VDIMs与哪种自噬囊泡形成途径相关联。细胞内主要存在着3中自噬形式：巨自噬 （macroautophagy） 、伴侣介导的自噬 （chaperone-mediated autophagy） 和微自噬 （microautophagy） 。通过分析发现，VIDMs并不依赖于巨自噬途径，而是通过微自噬依赖于ESCRT机械装置进行膜切割和囊泡内化，如果ESCRT功能受损，VDIMs的形成将被阻滞，导致未成熟的囊泡在细胞中积累。
总的来说，这项研究深入揭示了线粒体与溶酶体之间的通信是如何调节线粒体内膜选择性的质量控制，尤其是在应对氧化应激时的细胞防御机制。这个复杂而精细的质量控制机制，涉及线粒体内膜的分区化和微自噬介导的囊泡形成，从而确保受损的线粒体内膜部分被有效清除，维持细胞的健康状态。
https://doi.org/10.1038/s41586-024-07835-w
制版人：十一
参考文献
1. Soubannier, V. et al. A vesicular transport pathway shuttles cargo from mitochondria to lysosomes.Curr. Biol.22, 135–141 (2012).
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4. Wolf, D. M. et al. Individual cristae within the same mitochondrion display different membrane potentials and are functionally independent.EMBO J.38, e101056 (2019).
5. Kondadi, A. K. et al. Cristae undergo continuous cycles of membrane remodelling in a MICOS‐dependent manner.EMBO Rep. 21, e49776 (2020).
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